Mendelian Randomization 3

지난 두 개의 포스팅에 걸쳐서 Mendelian Randomzation의 기본 개념과, 가장 기본적인 형태의 분석들에 대해서 정리해봤다.

2024.03.12 - [Omics] - Mendelian Randomization 1

Mendelian Randomization 1

2024.03.17 - [Omics] - Mendelian Randomization 2

Mendelian Randomization 2

 

이번 포스팅에서는 Multivariable MR에 대해서 정리해보겠다.

 

다변량 MR이란 IV로 활용되는 SNP들이 여러 가지의 잠재적 노출 요인들, 예를 들어 서로 다른 지질이 노출 요인으로 예상되는 경우에, 이 문제를 극복하는 한 가지 방법은 각 지질에 대한 SNP의 영향을 다른 지질들에 대한 SNP의 영향을 조절한 상태에서 추정하는 것이다. 다변량 MR은 다음과 같이 R 패키지를 사용하여 수행할 수 있다.

순서 개요는 다음과 같다.

 

분석 개요

1. 각 노출 요인에 대한 도구 변수를 정리한다.
2. 모든 노출 요인에 대한 도구 변수들을 모두 포함하여 하나의 세트로 구성한다.
3. 노출 요인 1의 변이가 노출 요인 2의 변이와 연관성이 있는 것을 피하기 위해 전체 세트에 대하여 clumping을 수행한다.
4. 모든 노출 요인에 대해서 최종 clumping된 SNP들을 다시 추출하여 정리한다.
5. 동일한 effect allele에 대한 정보를 의미하도록 데이터셋들을 harmonize 한다.
6. Harmonize된 데이터를 이용하여 다변량 MR 방법을 사용한다.

 

예시 분석 코드

변수들의 OpenGWAS DB에서의 아이디를 확인해야 한다. HDL, LDL 및 총 콜레스테롤의 GWAS ID는 ieu-a-299, ieu-a-300, ieu-a-302이며, 관상동맥 심장병(Coronary Heart Disease, CHD)의 GWAS ID는 ieu-a-7이다. 이번 분석에서는 HDL, LDL 및 총 콜레스테롤의 CHD에 대한 다변량 효과를 추정할 것이다.

 

id_exposure <- c("ieu-a-299", "ieu-a-300", "ieu-a-302")
id_outcome <- "ieu-a-7"

 

 

먼저 각 지질에 대한 도구 변수를 추출한다. 이는 모든 도구를 포함하는 SNP들의 결합된 세트를 얻고 각 지질에 대한 그 SNPs를 얻는 것을 의미한다. 따라서, 만약 3개의 지질마다 각각 20개의 도구가 있지만 결합되어 30개의 고유한 SNP들이 있다면, 각 지질에서 30개의 SNPs를 추출해야 한다.

 

mv_exposure_dat <- mv_extract_exposures(id_exposure)

 

다음으로는, 해당 SNP들과 결과 변수의 연관성 정보를 추출한다.

 

mv_outcome_dat <- extract_outcome_data(exposure_dat$SNP, id_outcome)

 

 

데이터를 얻은 후, 두 데이터를 harmonize한다.

 

mvdat <- mv_harmonise_data(mv_exposure_dat, mv_outcome_dat)

 

마지막으로, 다변량 MR 분석을 수행한다.

res <- mv_multiple(mvdat)

 

res를 확인해보면 분석 결과표를 확인할 수 있다.

 

다변량 MR 방법에 대한 참고사항

이 분석을 구성하는 몇 가지 또 다른 방법이 있다. 예를 들어, 하나의 결과에 대해 3개의 노출 요인을 고려할 때, 모든 노출 요인을 함께 적합시키거나, 또는 다른 결과에 대해 조정된 결과의 잔차에 대해 한 번에 하나의 노출 요인을 적합시킬 수 있다. 전자는 기본적으로 이 R 패키지에서 mv_multiple() 함수를 통해 권장된다. 후자는 Burgess et al 2015에 의해 처음 설명된 MV MR 방식이며 mv_residual()을 사용하여 수행할 수 있다.

 

모든 노출에 대한 모든 도구 변수를 적합시키는 것(기본 설정) 또는 각 노출 요인에 대한 도구 변수를 순차적으로 적합시키는 것, 기울기를 원점을 통과하도록 강제하는 것(기본 설정) 또는 절편 항을 허용하는 것 등 다양한 분석 방법이 있다. TwoSampleMR 패키지의 개발자들은 default 모드로 분석을 수행하는 것을 권장한다.

 

시각화와 관련한 참고사항

plots = TRUE 인수를 사용하여 mv_multiple() 및 mv_residual()에 대한 플롯을 생성할 수 있다.

현재 생성되는 플롯은 원시 점을 통한 기울기를 보여주지만, 다른 노출에 조건적인 상태에서 원시 점들이 플롯 간에 실질적으로 다를 수 있다는 것을 보여주지 않기 때문에 반드시 적절한 플롯이라고는 생각할 수 없다.

 

 

이러한 기본 MVMR 분석 방법에서 더 나아가, 최신 방법으로는 MR-BMA가 있다.

 

MR-BMA (Mendelian Randomization Bayesian Model Averaging)

MR-BMA는 MVMR의 한 형태로, 서로 높은 상관관계를 가진 노출 요인 집합 중에서 가능한 원인이 될 수 있는 위험 요인을 우선 순위에 두는 데 유용할 수 있다. Permutation을 기반으로 p-value를 산정한다.

 

# Extract genetic instruments
exposures <- mv_extract_exposures(id_exposure = c("ieu-a-299", "ieu-a-300", "ieu-a-302"))

# Extract corresponding outcome data
outcome <- extract_outcome_data(snps = exposures$SNP, outcomes = "ebi-a-GCST005195")

# Harmonize
harmonized <- mv_harmonise_data(exposures, outcome)

# MR-BMA
mr_bma_res <- mr_bma(harmonized, calculate_p = TRUE, nrepeat = 1000)

# Output best models
mr_bma_res$model_best

# Output marginal inclusion probabilities for each risk factor
mr_bma_res$mip_table

 

 

 

이렇게 해서 MR 분석에 대한 핵심 내용들을 공부해봤다! 처음 MR을 공부하면서 정리했던 개요를 아래에 사진으로 첨부한다.