Mendelian Randomization의 나아가야 할 방향에 대하여

 

들어가며: MR 분석의 전성기, 그리고 그림자

최근 수년간, Mendelian Randomization (MR) 분석은 유전체 데이터의 폭발적인 증가와 더불어 "쉽고 빠른" 인과추론 도구로 각광받아 왔다. 하지만, 누구나 버튼 몇 번만 클릭하면 분석이 가능한 이 시대에, MR의 신뢰도는 위기를 맞고 있다. Stephen Burgess 등 세계적인 MR 전문가들은 이 문제를 정면으로 다루며 왜 MR 분석이 무너질 수 있는지를 냉철하게 진단하고 그 해법을 제시하고자 하는 노력을 하고 있다. 이번 포스팅에서는 현재 MR 분야에서 빈번히 다루어지고 있는 간과해서는 안 되는 몇 가지 주요 이슈에 대하여 정리해보았다.

 

MR 분석에서 자주 발생하는 다섯 가지 문제

1. 부적절한 연구 질문

MR은 인과관계를 탐색하는 강력한 도구지만, 어떤 노출(exposure)은 유전적 기전에 의해 변하지 않기 때문에 MR 분석 대상 자체로 적절하지 않다. 예를 들어, 젓가락을 사용하는 것, 대기오염에 노출되는 것과 같은 노출은 유전적 요인보다 사회적, 환경적 요인이 결정적인데, 이를 MR로 분석하면 잘못된 결론을 낼 수 있다.

 

2. 부적절한 유전변이 선택

MR의 전제는 유전변이가 오직 노출을 통해서만 결과에 영향을 미친다는 것이다. 그러나 많은 연구에서는 통계적 유의성만을 근거로 도구변수를 선정하는 오류를 범하고 있다. 가능하다면, 생물학적 기전이 알려진 유전자 영역의 변이를 우선적으로 분석에 고려해야 한다.

 

3. 불충분한 결과 검토

하나의 분석 결과만 보고 인과관계를 주장해서는 안 된다. MR-Egger, weighted median, MR-PRESSO 같은 robust한 method를 포함하여 다양한 sensitivity analysis를 수행하고, 결과의 일관성을 반드시 평가해야 한다. 또한 성별에 따라서도 다양하게 분석을 해봄으로써 인과관계의 타당성을 다방면으로 평가해보는 것도 필요하다.

다양한 MR 분석 방법론에 대해 다루었던 기본 개념에 대한 포스팅도 참고할 수 있다.

2024.03.12 - [Omics] - Mendelian Randomization 1

Mendelian Randomization 1

2024.03.17 - [Omics] - Mendelian Randomization 2

Mendelian Randomization 2

2024.03.22 - [Omics] - Mendelian Randomization 3

Mendelian Randomization 3

 

4. 잘못된 해석

MR이 보여주는 것은 "유전적으로 예측된 노출"과 결과 간의 연관이다. 하지만 이 연관이 측정된 노출 변수의 효과로 오해가 될 수 있다. 예를 들어서, 카페인 대사 속도가 빠른 사람은 커피를 더 마시지만, 혈중 카페인 농도는 낮다. 이럴 경우에 "커피 소비량"만으로 해석하면 잘못된 결론에 도달할 수 있는 것이다.

 

5. 기존 문헌과의 연결 부족

MR은 모든 것을 증명해내는 도구가 아니다. 실험, 관찰연구, 임상시험 등의 다양한 증거들과 함께 해석(즉, triangulation) 해야 한다. 예를 들어서, 만약 심혈관질환과 음주에 대한 관찰 연구와 MR 결과가 다르게 나타났다면, 이 불일치의 원인을 탐색하는 방향으로 연구를 진행하는 것이 해당 연구의 신뢰도를 높이는 방법이라는 것이다.

 

요약하면, 우리는 "나의 연구 질문이 MR로 다루기에 타당한가?", "도구변수로 사용된 유전변이들은 생물학적 타당성이 있는가?", "민감도 분석이나 부정대조군(negative control)을 활용했는가?", "기존 연구들과 어떻게 비교되고 있는가?"와 같은 질문들에 스스로 답변해볼 필요가 있다. 기존에는 STROBE-MR 가이드라인을 MR 논문들에서 체크리스트로 활용하여 적절한 연구 설계가 이루어지도록 권고하고 있기도 하다.

 

결론: MR 분석은 여전히 유효하다. 하지만...

MR은 여전히 유효하고 유용한 도구다. 단, 이는 깊은 이해와 비판적 사고, 협업을 통해서만 그렇다. 우리는 AI가 생성한 자동화된 결과를 넘어서, 왜 이 분석을 하고, 이 변수를 선택했으며, 이 해석이 타당한지를 끊임없이 사고해야 한다.

 

마무리하며

MR은 단순히 "버튼 한 번"으로 끝나는 간편한 분석이 아니다. 유전학, 통계학, 생물학, 역학, 임상 지식이 어우러져야만 하는 다학제적 인과추론 도구이다. 이제는 빠르게 많은 논문을 쓰는 것보다, 느리더라도 의미 있는 결론을 도출하는 연구가 더 가치 있다는 점을 꼭 기억해야 할 것이다.