Drug target Mendelian Randomization

"신약 개발 실패율 90%", 과학자라면 한 번쯤 들었을 이 수치는 우리가 얼마나 많은 시간과 비용을 '잘못된 표적'에 쏟고 있는지를 보여줍니다. 최근 유전학은 이 문제를 해결할 새로운 길을 제시하고 있습니다. 바로 Mendelian Randomization을 활용한 drug target MR, 즉 유전자 정보를 이용해 '약물 표적의 타당성'을 미리 검증하는 전략입니다.

 

이번 포스팅에서는 drug target MR이 기존의 MR과 어떤 점에서 다른지, 어떻게 적용할 수 있는지 소개해보겠습니다.

 

왜 '단백질'을 MR의 노드로 삼는가?

MR은 유전변이를 '무작위 배정된 실험'처럼 활용해 인과관계를 추론하는 방법입니다. 기존에는 질병과 연관된 risk factor(혈압, 콜레스테롤 등)을 타겟으로 삼았지만, 최근에는 유전자-단백질-질병의 경로를 활용해 단백질 자체를 MR의 노드로 삼는 접근이 주목받고 있습니다. 그 이유는 간단합니다.

- 대부분의 약물은 단백질을 표적으로 합니다.

- 단백질은 유전자에서 가장 직접적으로 영향을 받는 생물학적 요소입니다.

- 단백질을 노드로 하면, horizontal pleiotropy 의 가능성이 줄어듭니다.

 

여기에서 잠깐 vertical pleiotropy와 horizontal pleiotropy를 짚고 넘어가면, 단백질을 노드로 할 경우에 전사 이후에 생기는 경로는 '수직적 (허용되는)' 다면발현입니다. 반면 단백질 이전 단계(예를 들어, microRNA의 영향 등)는 수평적 (비허용되는) 다면발현으로, MR의 기본 가정을 위반할 수 있는 것입니다. 따라서 단백질 노드를 활용한 cis-MR은 전통적인 MR보다 인과 추론의 강건성을 가진다고 볼 수 있습니다. 이에 대한 MR 기본 개념에 대한 포스팅을 참고할 수 있습니다.

2024.03.12 - [Omics] - Mendelian Randomization 1

Mendelian Randomization 1

2024.03.17 - [Omics] - Mendelian Randomization 2

Mendelian Randomization 2

2024.03.22 - [Omics] - Mendelian Randomization 3

Mendelian Randomization 3

 

실전: Drug Target MR의 핵심 전략

1. 노드 선택: 단백질 vs mRNA vs 바이오마커

- 단백질 (pQTL)

- mRNA (eQTL): 단백질의 upstream 노드이지만, tissue-specific expression이 문제가 될 수 있음.

- 바이오마커 (예를 들어, LDL-C)

 

2. 도구 변수 선택

- cis-region (+-2.5kb 또는 +-1MB) 안에서만 SNP을 선택

- LD 구조를 고려하여 clumping

 

3. 확장성 있는 검증: PheWAS의 적용

- 약물 표적 단백질에 대해 여러 질환을 대상으로 PheWAS를 수행하여 실제 임상시험 결과와 일치하는지 확인

 

마무리

MR을 통한 약물 표적 검증은 동물실험이나 초기 임상에 들어가기 전, 인간 데이터 기반의 사전 검증 수단으로서 역할을 할 수 있을 것입니다. 그렇게 함으로써 제약사의 신약개발 성공률 향상, 임상시험 설계 개선, 표적 적중률 제고에 크게 기여할 수 있습니다. 단백질 중심의 MR은 약물 개발의 GPS가 될 수 있을 것입니다.